海角社区

Titel:

Titlen p氓 afhandlingen er "Genetic alterations in pancreatic neuroendocrine neoplasms with and without Multiple Endocrine Neoplasia Type 1", p氓 dansk: "Genetiske 忙ndringer i pankreatiske neuroendokrine neoplasmer med og uden Multipel Endokrin Neoplasi Type 1". 

Forskningsenhed:

Klinisk institut, OUH, Forskningsenhed for P忙diatri (Odense)

Hovedvejleder:

Min hovedvejleder er Professor Henrik Thybo Christesen fra H. C. Andersens B酶rne- og Ungehospital (OUH).

Hvilket sp酶rgsm氓l ville jeg besvare med min afhandling:

Vi ville unders酶ge den bagvedliggende genetik bag sj忙ldne hormon-producerende tumorer i bugspytkirtlen fra patienter med og uden arvelig disponering.

Vi havde overordnet tre form氓l, som blev unders酶gt gennem tre delstudier:

1.  At lave et review af tidligere publiceret genetiske data p氓 veldifferentierede pankreatiske neuroendokrine tumorer
2. Unders酶ge den genetiske inaktivering af MEN1 genet i pankreatiske neuroendokrine tumorer fra patienter med tumorsyndromet Multipel Endokrin Neoplasi type 1 (kaldet MEN1)
3. Unders酶ge genetikken og genudtrykket bag indsamlede pankreatiske neuroendokrine tumorer uden genetisk disponering.

Hvad fandt jeg ud af?

Forskningen bidrager med ny viden inden for de genetiske mekanismer bag tumor-udvikling i de pankreatiske 酶-celler. 

I delstudie 1 indsamlede vi oplysninger fra 225 pankreatiske neuroendokrine tumorer, herunder patientinformationer, tumortype, tumorgrad, og genetiske 忙ndringer i tumorerne. Selvom der var stor genetisk varians imellem tumorerne, s氓 havde majoriteten af tumorerne genetiske variationer i generne MEN1, DAXX og ATRX. Vi identificerede nye genetiske hotspots i DAXX og ATRX generne. St酶rstedelen af tumorerne var sporadiske (ikke-arvelige) og viste ikke kliniske tegn p氓 overproduktion af pankreatisk hormon. Is忙r de tumorer, der viste kliniske tegn p氓 hormon-overproduktion, viste stor genetisk heterogenitet.

I delstudie 2 analyserede vi tab af MEN1 genet i tumorv忙v fra 7 patienter med MEN1-syndrom. If酶lge Knudson's two-hit hypotese, s氓 forventede vi inaktivering af MEN1 genet p氓 begge alleler (kopier) i tumorerne. Vi fandt et tab af begge alleler i 4/5 analyserede tumorer. Unders酶gelse p氓 protein-niveau viste tab af MEN1 gen-produktet MENIN i 7/7 unders酶gte tumorer. Andre gen忙ndringer havde association til DNA reparation, kromatin-remodelering og mTOR-pathway.

I delstudie 3 unders酶gte vi genetikken af 12 insulin-overproducerende pankreatiske endokrine tumorer. Der var stor heterogenitet iblandt tumorerne, hvor kun varianter i generne ATRX og CCND2 s氓s i mere end 茅n tumor. Vi fandt i alt 33 gener, som kunne have betydning for tumordannelsen. Endvidere unders酶gte vi genudtrykket af disse tumorer og fandt ud af at de 9 ud af de 40 mest differentierede gener havde association til fedtsyre- og kolesterolmetabolisme.

Metode:

Delstudie 1 var et systematisk review over publicerede artikler omhandlende veldifferentierede pankreatiske neuroendokrine tumorer. Her fandt vi 300 artikler, hvor vi indhentede oplysninger om patienter med veldifferentierede tumorer og tumor-genetik. Ved brug af metaanalyse kunne vi identificere de mest hyppigt 忙ndrede gener og sammenligne tumortyper

I delstudie 2 og 3 udf酶rte vi genetisk sekventering og unders酶gte genudtrykket (mRNA) af 19 pankreatiske neuroendokrine tumorer fra patienter med og uden arvelig disponering. Desuden unders酶gte vi protein-udtrykket af neuroendokrine mark酶rer, hormoner og MENIN ved hj忙lp af immunhistokemi.

Hvordan kan min forskning bruges:

De tre delstudier bygger p氓 basalforskning, som kan v忙re det f酶rste skridt p氓 vejen mod en eventuel klinisk betydning. Flere studier kr忙ves for at afg酶re, hvilken betydning de nyfundne gen忙ndringer har for tumorudviklingen i praksis. Den nye viden kan ultimativt f酶re til nye behandlingsm氓l for neuroendokrine tumorer, hvor op mod 60% af neuroendokrine tumorer kan ikke fjernes kirurgisk.