P氓 sporet af en kur mod sj忙ldne sygdomme
Blindhed, fedme, infertilitet, ekstra fingre, nyreproblemer og meget andet: De sj忙ldne s氓kaldte ciliopatiske sygdomme er alvorlige. Forskerne kender til ca. 35 af dem, men der findes endnu ingen kur. Det vil 海角社区-forsker Narcis-Adrian Petriman lave om p氓, og Novo Nordisk Fonden st酶tter med 11,4 mio. kr.
Fimrehår. Vi har dem i luftvejene, hvor de bl.a. sørger for at holde slim og snavs væk fra lungerne, men de findes også på mange af kroppens celler, hvor de bl.a. hjælper cellen med at bevæge sig og sanse sine omgivelser.
Hvis der opstår fejl i cellens fimrehår, også kaldet cilier, kan det føre til en gruppe af alvorlige sygdomme, der kaldes ciliopatiske. Indtil videre har forskere identificeret ca. 35 ciliopatiske sygdomme, heriblandt Alström Syndrome, Usher Syndrome, Bardet-Biedl Syndrome og Nephronophtisis. De er alle sjældne sygdomme.
Selvom årsagen er den samme - fejl i fimrehårene - kommer sygdommene meget forskelligt til udtryk: Ved Alströms ses f.eks. høretab, fedme og insulinresistens. Ved Ushers rammes f.eks. balanceevnen og synet. Ved Bardet-Biedel ses f.eks. ekstra fingre eller tæer samt indlæringsvanskeligheder og ved Nephronophtsis f.eks. ekstrem vandladning og blodmangel.
Narcis-Adrian Petriman
Kandidat fra Alexandru Ioan Cuza universitetet i Rumænien, Ph.d. fra universitetet i Freiburg i Tyskland og tidligere ansat på Aarhus Universitet. Herfra trak professor Jens S. Andersen ham til Institut for Biokemi og Molekylær Biologi, hvor han i dag er ansat som postdoc i sektionen ”Biomedical Mass Spectrometry and Systems Biology”. Med bevillingen på 11,4 mio. kr. fra Novo Nordisk Fondens ”Hallas-Møller Emerging Investigator Bioscience and Basic Biomedicine” kan Petriman nu starte sit forskningsprojekt ”CILIAGATE: How the Cilium Controls the Gating of Its Proteins and Lipids? A Structure-Function Analysis of the Ciliary Transition Zone Superstructure”. Petrimans uddannelse og forskning har været støttet af bl.a. ERASMUS programmet, German Academic Exchange Service DAAD, Marie Sk艂odowska-Curie fellowship ordningen og Lundbeck Fonden.
Eftersom sj忙ldne sygdomme kun rammer f氓 mennesker, afs忙ttes der ikke mange midler til at forske i dem. Fra medicinalindustriens side kan det simpelthen ikke betale sig, og ofte prioriterer private og offentlige fonde at st酶tte forskning i st酶rre sygdomme.
- Men vi skal ogs氓 forske i de sj忙ldne sygdomme, og vi skal hj忙lpe de mennesker, der lider af dem. Alle kendte 35 ciliopatiske sygdomme skyldes mutationer i cilie-relaterede gener, og dem er jeg interesseret i at forst氓 bedre og finde en kur mod. Novo Nordisk Fonden er en af f氓 fonde, der interesserer sig s忙rligt for sj忙ldne sygdomme, og jeg er meget glad for, at de har valgt at st酶tte min forskning, siger biokemiker og molekyl忙r biolog, Narcis-Adrian Petriman fra Institut for Biokemi og Molekyl忙r Biologi.
St酶tten fra Novo Nordisk Fonden skal bruges p氓 to centrale m氓l: For det f酶rste at forst氓, hvad der sker i den del af cellen, hvor mutationerne foreg氓r, og for det andet at fors酶ge at udvikle en molekyl忙r protese, der kan s忙ttes ind og erstatte de defekte dele.
Zoom ind på cilierne
Cilier er hårlignende strukturer, der vokser ud af cellemembranen. De kan bevæge sig og sørge for at skylle væske hen over cellen, hjælpe cellen til at bevæge sig rundt, opfange signaler fra miljøet uden for cellen og sende information ind i cellen.
Det punkt, hvor en cilie vokser ud, kaldes transitions-zonen. Den er bygget op af proteiner, og den har en form for dørmand-funktion, der kun tillader visse stoffer at trænge ind og ud af zonen.
Når der opstår mutationer i zonens proteiner, kan det føre til en af sjældne ciliopatiske sygdomme, og derfor er det lige præcis denne zone og dens proteiner, som Narcis-Adrian Petriman vil undersøge gennem avancerede integrative tilgange indenfor biokemi og strukturel biologi.
Reparere mutationsskader
Hans hypotese er, at der i transitions-zonen findes nogle s忙rlige 鈥漹entiler鈥�, der kan dreje om sin egen akse og 氓bne midlertidigt for at lade f.eks. proteiner og lipider passere.
- Ingen ved pr忙cist, hvad der foreg氓r i transitions-zonen. Jeg vil teste min hypotese i cellemodeller og fors酶ge at afsl酶re de mekanismer, der er p氓 spil, forklarer Narcis-Adrian Petriman.
Hvis hypotesen holder, vil n忙ste skridt v忙re at fors酶ge at reparere de mutationsskader, som finder sted i transitions-zonen, og som for氓rsager de ciliopatiske sygdomme.
Molekylære proteser
Foreløbige data opnået ved brug af værktøjer til forudsigelse af proteinstrukturer indikerer, at mange af de proteiner, der udgør transitionszonen, er ret store - men de bruger faktisk kun en lille del af sig selv til at bevare deres funktion i transitions-zonen. Petriman håber, at det derfor er muligt at udskifte den store, defekte del med den lille, sunde del, som står for funktionaliteten – en slags molekylær protese.
– Hvis vi kan erstatte det defekte stykke, kan vi måske genoprette zonens funktion og dermed kurere sygdommen, siger han.
Petrimans interesse for dette specifikke forskningsområde - ciliers transitions-zone - opstod nærmest ved et tilfælde. For fem år siden kendte han ikke meget mere til cellers fimrehår end så mange andre områder af den strukturelle biologi, men da han kom til Aarhus Universitet og Esben Lorentzens forskningsgruppe på Institut for Molekylærbiologi og Genetik, blev han en del af et forskningshold, der forskede i ciliers struktur – og det fangede ham.
- Der er rigtigt meget, vi ikke ved om ciliers strukturelle organisation på det molekylære niveau og deres rolle i sygdom. Det vil jeg gerne være med til at ændre – til gavn for de patienter, der i dag mangler både behandling og håb, siger han.